齐鲁医院李新钢教授团队发文揭示脑胶质瘤代谢与表观遗传新型交叉调控机制

  近日，山东大学齐鲁医院神经外科李新钢教授团队在神经肿瘤领域国际顶级期刊Neuro-Oncology(中科院一区TOP，IF=15.9)发表了题为“Metabolic modulation of histone acetylation mediated by HMGCL activates the FOXM1/β-catenin pathway in Glioblastoma”的研究成果，揭示胶质母细胞瘤中支链氨基酸代谢可以作为表观遗传调控因素，参与到组蛋白乙酰化调控（H3K27ac）中，进而激活FOXM1等关键癌基因转录促进胶质瘤恶性进展。神经外科黄斌副研究员、韩明志研究员和李新钢教授为论文共同通讯作者，齐鲁医院神经外科临床八年制博士生孙衍飞为论文第一作者，山东大学齐鲁医院是第一作者和通讯作者单位。

  本研究受到国家自然科学基金、山东省科技厅、济南微生态生物医学省实验室、山东大学临床研究中心和山东大学齐鲁青年学者等项目的资助。山东大学脑与类脑科学研究院和山东省脑功能重构重点实验室为本研究提供了平台支持。山东大学兼职讲席教授、挪威卑尔根大学Rolf Bjerkvig教授为本研究提供了胶质瘤原代细胞。

  深入研究胶质母细胞瘤（GBM）恶性进展的分子机制，探索抑制其恶性生物学表型的新型治疗方案，从而改善患者生存期，是临床医学治疗领域面临的重要挑战。近期的相关研究揭示了细胞新陈代谢与表观遗传学修饰之间的联系，从多个角度更全面地了解这一调控模式，可以更精确地调节重要基因转录，进而为胶质瘤的治疗提供新的诊疗方案。基于这一思路，本文发现支链氨基酸代谢对GBM恶性进展和GSC干性维持至关重要。其中，HMGCL介导的代谢过程可以促进H3K27位点乙酰化修饰改变，进而调控关键癌蛋白FOXM1的转录，进而增强转录激活效果，同时促进β-catenin的核聚集，促进胶质瘤恶性进展。这一结论丰富了细胞代谢与表观遗传学修饰之间互相调控的模式。此外，研究首次证明小分子药物JIB-04可以与HMGCL蛋白发生直接结合，从而抑制其相关功能，发挥杀伤肿瘤效果。这一研究丰富了JIB-04的抗肿瘤机制，为胶质瘤治疗提供了新的临床转化思路。

  李新钢教授团队长期致力于脑胶质瘤关键靶点探索和治疗药物开发、肿瘤微生态调控等领域的研究，取得一系列高水平研究成果，发表于Neuro-Oncol、Brain、EMBO Mol Med、Cell Death Differ等学术期刊。