齐鲁医院倪石磊课题组在国际著名期刊PNAS报道脊髓损伤新发现

  近日，山东大学齐鲁医院神经外科倪石磊课题组在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.（美国科学院院刊）发表了题为“Restoring neuronal iron homeostasis revitalizes neurogenesis after spinal cord injury”的研究论文。首次揭示了铁稳态在神经再生中的作用，创新性提出天然多酚基水凝胶重塑神经铁稳态、诱导神经再生的新策略。山东大学齐鲁医院神经外科博士后耿慧敏和神经外科博士研究生李之威为该论文的共同第一作者，倪石磊教授和山东大学化学院崔基炜、郝京诚教授为该论文的共同通讯作者。

  由于中枢神经再生能力有限，脊髓损伤常会导致下肢感觉和运动功能的丧失。离子稳态失衡作为脊髓损伤微环境中的关键病理特征，其对神经再生的调控作用尚未明确。在该研究中，团队发现脊髓损伤后铁超载引发的Fenton反应，不仅诱导神经元细胞死亡，而且是抑制神经再生的关键因素。天然多酚化合物具有多种生物功能与化学活性，以及较强的金属离子络合能力。课题组开发多酚作为铁螯合剂和构筑基元合成水凝胶用于脊髓损伤修复，一方面多酚螯合脊髓损伤部位过载的金属离子形成非活性复合物，缓解铁离子失衡；另一方面，多酚发挥抗氧化、抗炎等功能，降低脂质过氧化水平，改善脊髓损伤微环境。该治疗体系是集“载体—药物”于一身的水凝胶材料，有效避免传统载体交联剂和化学反应引起的潜在风险，临床转化潜力更好。

  动物实验表明多酚基复合水凝胶能够重塑脊髓损伤部位的铁稳态，多途径改善脊髓损伤的再生微环境，促进上下行神经通路穿越损伤中心并形成功能性突触连接，最终显著改善脊髓损伤大鼠的运动功能（图1）。利用天然多酚基水凝胶调节铁代谢促进神经发生，为治疗脑创伤、脑出血等其他铁沉积性中枢神经系统疾病提供了新思路。依托该项目，课题组已申请国家发明专利1项，并积极推动临床前大动物的药效学研究和临床转化。

图1.（A）多酚基水凝胶重塑脊髓损伤铁稳态促进运动功能恢复的示意图；水凝胶促进脊髓损伤后运动诱发电位（MEP）与体感诱发电位（SEP）的恢复（B,C）以及成熟神经元在损伤部位的迁移（D）。

  此外，课题组在生物材料领域高水平期刊Chem. Eng. J.（中科院一区，IF:15.1）发表了题为“Lymph node-inspired immunoregulatory hydrogel with siRNA delivery property for postoperative glioblastoma treatment”的研究论文。神经外科研究生王子德与博士后耿慧敏为论文的共同第一作者，倪石磊教授为通讯作者。

  由于淋巴结缺失、免疫细胞浸润数量较少、免疫抑制性微环境以及血脑屏障阻隔药物递送等现象限制了免疫治疗在脑胶质瘤中的应用。淋巴结在肿瘤免疫治疗中具有重要作用，能够激活免疫细胞、识别和呈递肿瘤抗原、促进免疫细胞增殖，增强免疫反应。课题组受淋巴结免疫应答功能启发，研发了一种具有免疫调节功能的原位水凝胶缓释载体，从而克服血脑屏障药物屏蔽作用（图2）。所搭载小干扰RNA(siCD73)能够逆转腺苷介导的免疫抑制性微环境。同时，缓释免疫原性死亡诱导剂阿霉素和TLR7/8激动剂咪喹莫特能够持续趋化招募相关免疫细胞，重塑胶质瘤术后局部肿瘤微环境，抑制肿瘤复发，实现胶质瘤的免疫治疗。

图2.淋巴结功能启发免疫调节水凝胶抗肿瘤免疫机制示意图。水凝胶原位植入术后瘤腔从而克服血脑屏障的药物阻隔作用，并逆转腺苷介导免疫抑制性微环境，促进了炎性微环境的形成，增强免疫细胞相互作用，并通过抗原呈递促进淋巴细胞增殖，激活抗肿瘤免疫。

  上述研究得到了国家自然科学基金、山东省重大基础研究、泰山学者、山东省博士后创新人才支持计划等项目的资助。