山东大学齐鲁医院李杰教授团队在结直肠癌肝转移机制与精准诊疗领域取得新进展

  近日，山东大学齐鲁医院超声科李杰教授团队在Advanced Science（中科院1区，5年平均IF=18.939）在线发表了题为“FGF19-Induced Inflammatory CAF Promoted Neutrophil Extracellular Trap Formation in the Liver Metastasis of Colorectal Cancer”的最新研究成果。该研究揭示了结直肠癌细胞分泌FGF19调节肝脏转移支持性微环境的机制，为结直肠癌肝转移的个体化精准诊疗提供了新的线索。李杰教授为本文的共同通讯作者，超声科李晨主治医师为共同第一作者，山东大学齐鲁医院为本文的第一作者和通讯作者单位。

  2020年全球最新癌症负担数据显示，结直肠癌已成为仅次于乳腺癌和肺癌的第三大常见癌症。肝脏是结直肠癌转移最常见的靶器官，肝转移是结直肠癌相关死亡的主要原因。肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用对肝转移的发生和进展至关重要。肿瘤细胞能够调节靶器官的微环境细胞重编程，产生转移支持性的“土壤”，这反过来有利于肿瘤细胞的早期“播种”和生长。肿瘤分泌蛋白可能是诱导这一过程的主要介质。因此，识别支持转移的肿瘤分泌因子可能为肿瘤干预提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。

  本研究中，李杰教授团队发现结直肠癌细胞分泌的FGF19是介导肝转移倾向性的重要因子，可作为结直肠癌肝转移风险的标志物和肝转移治疗的新靶点。首先基于大规模公开测序数据分析，筛选出在肝转移组织中特异性上调且具有预后意义的分泌因子FGF19，并在小鼠模型中证实了FGF19促进结直肠癌肝转移的作用。机制研究表明，FGF19与肝星状细胞（HSC）表面的FGFR4受体结合，通过JAK2-STAT3信号通路激活IL-1α自分泌信号介导的细胞因子级联，从而诱导HSC向炎症型成纤维细胞（inflammatory CAF，iCAF）分化。iCAF细胞增加肝转移微环境中中性粒细胞的募集，并通过释放补体C5a和IL-1β诱导中性粒细胞释放中性粒细胞外诱捕网（NETs），进一步加速肿瘤细胞的定植和生长。此外，作者使用小鼠模型对特异性抑制FGF19信号的临床二期小分子抑制剂非索替尼（fisogatinib；BLU-554）进行了临床前验证，证实其显著抑制了结直肠癌肝转移的进展。

  综上所述，该研究揭示了结直肠癌细胞分泌的FGF19“改造”肝脏微环境从而促进肿瘤转移的分子途径和细胞互作机制，为结直肠癌肝转移的精准诊断、预后分层和个体化治疗提供了新的思路。

  近年来，李杰教授课题组在肿瘤精准分子影像、肿瘤可视化治疗及疗效评估领域取得了一系列高水平成果，先后发表于Journal of Controlled Release、Journal of Nanobiotechnology、ACS Applied Materials & Interfaces、Cancer Nanotechnology等高水平学术期刊，研究成果多次在国内外超声医学大会上报告，产生了广泛影响。上述研究工作获得了国家自然科学基金面上项目的资助。