齐鲁医院张群业和张澄教授课题组在Cell子刊和Circ Res发表研究新成果

2022-10-26 21:19:52　来源:鲁网大字体小字体扫码带走

鲁网10月26日讯 近日，教育部和国家卫健委、山东大学齐鲁医院心血管重构和功能研究重点实验室张群业和张澄教授课题组在肠道菌群与心血管疾病的研究领域中取得重要进展，2篇高水平论文分别发表在Cell子刊Cell Host & Microbe （中科院1区，最新影响因子31.316）和美国心脏协会会刊Circulation Research（中科院1区，最新影响因子23.213），获得国际学术界的高度评价。

腹主动脉瘤（AAA）是一种主动脉壁退行性变引起的疾病，但发病机制不明。AAA起病隐匿，一旦瘤体增大并发破裂，死亡率超过80%，目前尚无有效的非手术干预手段。近年研究表明，肠道微生物及其代谢产物在宿主机体稳态调控和多种疾病的发生发展中发挥了关键作用。然而，AAA患者肠道菌群的变化及其与AAA的因果关系和机制仍不清楚。为了回答这一科学问题，张群业教授、张澄教授和王哲教授团队首先进行了宏基因组测序，发现AAA患者肠道菌群明显异常，包括Roseburia intestinalis在内的多种产生丁酸的有益菌的丰度明显降低，并与AAA瘤体直径呈显著负相关。代谢组学分析显示，AAA患者粪便和血清的LPS水平显著增加，而丁酸则呈相反的变化趋势。此外，粪便和血清的丁酸水平与肠道Roseburia intestinalis的丰度之间呈显著正相关，与瘤体直径呈负相关，提示Roseburia intestinalis可能通过进入血液循环的代谢物丁酸调控AAA的发生和发展。继之，课题组通过肠道菌群移植发现，AAA患者的肠道菌群可明显增加AngⅡ和CaCl2诱导的小鼠AAA血管组织的中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的释放，加重AAA病情，而健康人肠道菌群的作用相反，从而证明了肠道菌群异常是AAA发生发展的重要因素。此外，课题组发现耗竭定植AAA患者粪便的AAA小鼠的中性粒细胞，可显著缓解AAA小鼠模型的病变，说明中性粒细胞在肠道菌群调控AAA发生发展中起着关键作用，是肠道菌群调控AAA发病的重要机制。课题组进一步研究发现，Roseburia intestinalis及其代谢物丁酸可显著减轻AAA小鼠病变血管的中性粒细胞浸润和NETs形成以及炎症和平滑肌细胞表型转化等多种病理改变。最后，课题组通过体内和体外实验证明，下调AAA瘤体浸润的中性粒细胞NOX2的表达，是丁酸盐抑制NETs形成的机制。总之，益生菌Roseburia intestinalis及其代谢物丁酸可通过抑制NOX2依赖的中性粒细胞诱捕网形成，明显抑制AAA病变，对于AAA的防治具有重要的临床应用前景。该研究发表于Cell子刊Cell Host & Microbe，被推荐为当期杂志的两篇亮点论文之一（featured article）。山东大学齐鲁医院心内科博士研究生田振宇为本文的第一作者，张群业教授和张澄教授以及山东第一医科大学附属省立医院保健内分泌科的王哲教授为本文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

子痫前期是一种妊娠特异性疾病，主要表现为妊娠20周后新出现的高血压和蛋白尿，是孕产妇和围生儿死亡的重要原因。目前，子痫前期仍缺乏早期筛查和有效治疗手段。胎盘功能异常是子痫前期发病的关键因素，但具体机制不明。已有研究报道，子痫前期临床患者和动物模型中肠道菌群明显失调，但肠道菌群失调与子痫前期的因果关系及其机制尚不明确。张群业教授、张澄教授和王哲教授课题组利用16s rRNA测序发现，与正常孕妇相比，子痫前期患者的肠道菌群明显失调，主要表现为分泌短链脂肪酸（SCFAs）的Akkmermansia菌属的丰度显著下降。靶向代谢组学研究结果显示，患者胎盘中丙酸和丁酸水平显著下降。随机森林及ROC分析表明，由肠道细菌和/或血清丙酸和丁酸组成的复合生物标志物的诊断效能与高血压和蛋白尿等子痫前期的主要临床指标相当，揭示了肠道细菌丰度和循环SCFAs水平辅助诊断子痫前期的价值。继之，作者通过肠道菌群移植发现，子痫前期患者的肠道菌群可显著加重子痫前期大鼠的病变，而健康孕妇的肠道菌群则发挥了明显的保护作用。A.muciniphila、丙酸或丁酸均可改善子痫前期大鼠的高血压、胎鼠/胎盘发育障碍和螺旋动脉的重构不良等。分子机制研究显示，A.muciniphila，丙酸和丁酸可显著增强子痫前期大鼠胎盘中巨噬细胞的自噬，抑制巨噬细胞向M1亚型的转化。其中，丙酸可激活AMPK-mTOR、GPR43-STAT1和GPR41-AKT信号通路，诱导巨噬细胞自噬、M2极化和滋养细胞侵袭。总之，该研究证明了肠道菌群失调是子痫前期的重要因素，阐明了这一因果关系的分子机制，揭示了Akkermansia、Oscillibacter菌属和SCFAs组成的生物标志物对于子痫前期辅助筛查的价值以及A.muciniphila、丙酸或丁酸在子痫前期辅助治疗中的临床应用前景。该研究发表于美国心脏学会主办的心血管基础研究领域的顶尖杂志Circulation Research。该杂志同期配发了编辑部评论，认为该工作进一步丰富并证实了预防肠道菌群失调和摄入益生菌有助于防治子痫前期的理论，具有重要的临床指导意义。山东大学齐鲁医院心内科博士研究生靳佳佳是本文的第一作者，山东大学附属省立医院内分泌科博士研究生高辽梅和聊城市人民医院副主任医师邹秀丽是本文的共同第一作者。山东大学齐鲁医院心血管重点实验室的张群业教授和张澄教授、山东大学附属省立医院保健内分泌科的王哲教授和聊城市人民医院重症医学科的吴铁军教授为本文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。（通讯员隋文海李小诗）