山东大学齐鲁医院李刚教授团队在胶质母细胞瘤化疗耐受和肿瘤治疗领域取得新进展

  鲁网8月6日讯 近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授团队在国际权威杂志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research发表了题为“PDIA3P1promotes Temozolomide resistance in glioblastoma by inhibiting C/EBPβ degradation to facilitate proneural-to-mesenchymal transition” (中科院一区，IF：12.658)的文章，首次揭示了PDIA3P1促进胶质母细胞瘤耐药的新机制。山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授、张平主治医师为共同通讯作者，齐鲁医院神经外科硕士研究生高梓杰为论文第一作者。

  胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，预后极差，即使接受规范的手术、术后放化疗等综合治疗，其中位生存期也不超过15个月。GBM难以根治的主要原因不仅是肿瘤难以切除干净，还与肿瘤的化疗耐药密切相关。

  替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)是GBM患者使用最广泛的化疗药物，但是几乎所有术后接受TMZ治疗的患者都会在经历7—10个月无进展生存期后出现复发，GBM内部细胞的异质性和可塑性被认为是驱动治疗抗性和肿瘤复发的关键因素。基于肿瘤基因表达谱的异质性研究发现GBM至少存在三种亚型，分别是前神经元型(Proneural, PN)、经典型(Classical, CL)和间充质型(Mesenchymal, MES)。相比预后较好、对放化疗较为敏感的PN亚型，MES亚型的GBM病人表现出较差的预后和较强的放化疗抵抗性。已有研究表明随着病情的进展和肿瘤的复发，GBM表型会发生由PN型向MES型转化(Proneural-Mesenchymal Transition，PMT)的过程， PMT也被认为是肿瘤获得多重治疗耐受性和复发的标志。

  本研究首次证实假基因PDIA3P1在耐药型胶质瘤细胞中高表达，并证实PDIA3P1能促进胶质母细胞瘤产生TMZ耐受性。在发生机制方面，研究者发现TMZ处理能通过p38α-MAPK信号通路上调PDIA3P1的表达，PDIA3P1通过稳定下游分子C/EBPβ进而促进PMT，从而使胶质母细胞瘤获得更强的化疗耐受性。通过筛选发现Nefllamapimod这一靶向药物能够抑制PDIA3P1的应激性上调，Nefllamapimod与TMZ联合应用可发挥更强的抗肿瘤效应。

  李刚教授团队长期致力于脑胶质瘤免疫微环境调控、胶质瘤干细胞表型转化及肿瘤放化疗耐受等方面的研究，研究成果发表在Mol Cancer, Adv Science, Mol Therapy, Oncogene、Cell Death Dis等国际权威期刊上，本研究得到了国家自然科学基金及泰山学者攀登计划等项目的资助。（通讯员 张   平 高梓杰）

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  https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02431-0