双主要疗效终点达成 国产乳腺癌ADC治疗药物瑞康曲妥珠单抗研究数据亮眼

  在HER2阳性乳腺癌的临床诊疗与患者用药选择中，临床医生与患者始终在探寻评价好的、靠谱的、副作用小的乳腺癌治疗方案。ADC药物作为精准抗肿瘤治疗的核心品类，近年来在乳腺癌领域实现了突破性进展，与此同时，多款国产的抗HER2的乳腺癌用药逐步跻身临床主流治疗梯队，凭借扎实的循证数据与可控的安全性，为国内患者带来了兼具疗效与可及性的全新选择。

  近年来，随着抗体药物偶联物（ADC）技术的快速迭代，乳腺癌的整体治疗格局正在经历深刻变革，HER2低表达已成为全新的乳腺癌治疗分型，为更多此前缺乏精准靶向方案的乳腺癌患者带来了新的治疗可能。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）作为中国原研的新一代 HER2 ADC，凭借其独特的分子结构设计展现出令人瞩目的抗肿瘤活性，为众多存在 HER2 表达的患者提供了治疗新路径。

  令人惊喜的是，近期，瑞康曲妥珠单抗HORIZON-Breast06研究重磅亮相。该研究达成双主要疗效终点：在未接受过化疗的患者群体中，中位无进展生存期（mPFS）达到 16.6 个月，风险比 HR=0.25;在全部入组的总人群中，中位无进展生存期（mPFS）为 16.4 个月，风险比 HR=0.27，该成绩引发高度关注。

  此次 HORIZON-Breast06 研究数据的公布，不仅为HER2低表达乳腺癌治疗再添重磅循证支撑，也让业界对国产ADC的研发实力与临床价值有了更具象的认知。围绕HER2 诊疗观念的演进、ADC药物的作用机制以及瑞康曲妥珠单抗的系列研究成果，多位乳腺肿瘤领域专家展开了深度对话，从病理认知、药物设计到临床实践多维度拆解这款中国原研药物的治疗潜力与应用前景。

  打破“非阳即阴”旧框架：HER2连续表达谱认知与SHR-A1811机制破局

  黄亮教授：目前，抗HER2治疗边界已从传统HER2阳性拓展至HER2低表达，临床也逐渐认识到HER2本质是连续表达谱。首先想请问郑亚兵教授，您如何看待抗HER2治疗边界的拓展，以及从“阳性/阴性”二元划分到“HER2连续表达谱”这一观念的转变?

  郑亚兵教授：既往临床上对HER2的判读基本是非阳即阴，不过从生物学角度来看，HER2蛋白表达本身是一个连续变量，从IHC 0到IHC 3+，所谓阳性、阴性也是人为设定的临床阈值，而非天然生物学分界。因此，既往二分法相对粗略，在IHC 0到IHC 3+之间仍存在灰色中间地带，可进一步细分为低表达，甚至超低表达。

  大分子单抗等传统抗HER2治疗药物在HER2低表达或超低表达人群中的治疗价值有限，近年来随着新型抗肿瘤药物的涌现，如德曲妥珠单抗（T-DXd）等HER2 ADC药物已被证实，在HER2低表达乃至超低表达患者中，同样具有良好的疗效。因此临床对HER2的判读也逐渐从二分法演变为现如今的三分法，即阴性、低表达或超低表达、阳性。

  黄亮教授：正如郑亚兵教授所言，传统抗HER2治疗药物在HER2低表达人群中疗效有限，但HER2 ADC类药物却能为HER2低表达或超低表达患者带来疗效获益。接下来有请代志军教授，从作用机制上为临床医生梳理，为什么ADC类药物能够突破HER2表达水平的限制?SHR-A1811作为中国原研的新一代ADC药物，在结构设计、机制方面有哪些独到之处?

  代志军教授：ADC类药物与传统单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物在作用机制层面有一定差异。传统的抗HER2靶向治疗药物在HER2扩增的肿瘤中才会发挥作用，而ADC药物作为“魔法子弹”，不仅具有靶向作用，还可发挥细胞毒性药物的强效杀伤力。从作用机制层面来说，ADC通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面抗原并内吞入胞，随后连接子裂解释放细胞毒性载荷，从而精准杀伤肿瘤细胞。同时已被释放的细胞毒性载荷还可透过细胞膜，杀伤周围的肿瘤细胞，发挥旁观者效应。这使HER2 ADC能很好地克服HER2表达异质性的限制，使其在HER2低表达或超低表达肿瘤中仍能发挥良好的抗肿瘤作用。

  而SHR-A1811作为我国的1类创新药物，其载荷是新型拓扑异构酶I抑制剂，通过在依喜替康衍生物中引入手性环丙基修饰而成，与DXd的类似物相比，SHR-A1811的载荷药物具有更好的膜通透性，更强的细胞毒性和更快的全身清除率。更好的膜通透性和更强的细胞毒性可以使药物有更强的旁观者效应，更快的清除率可以降低有效成分的全身暴露和相关毒性，同时在进行结构修饰以后，载荷药物与连接子结合时可以形成空间位阻和屏蔽效应，从而提升了SHR-A1811在血液循环中的稳定性。将SHR-A1811在不同物种的血浆中孵育21天后，载荷释放不足1%，表明SHR-A1811在血浆中结构稳定，有助于提高药物的安全性。

  黄亮教授：机制上的优势最终需要临床证据验证。HORIZON-X研究是SHR-A1811的首个I期临床研究，涵盖多瘤种，包含多个HER2表达水平人群，有请郑亚兵教授分享并解读相关临床研究数据。

  郑亚兵教授：HORIZON-X研究是一项全球多中心、首次人体I期临床试验，它分为剂量递增、药代动力学扩展和适应证扩展三部分，共入组了396例患者，其中乳腺癌患者有246例，也是该研究的核心人群。研究入组的246例乳腺癌患者中：

  HER2阳性患者136例，既往的中位治疗线数为3线，中位无进展生存期（PFS）达到了25个月，客观缓解率（ORR）高达78.7%;

  ●HER2低表达患者有110例，既往的中位治疗线数为2线，中位PFS为11个月，ORR达到61.8%。

  ●值得关注的是，研究的全人群任意级别间质性肺病的发生率仅为2.5%。这也进一步验证了SHR-A1811的良好安全性。

  黄亮教授：2025年ESMO年会中，HORIZON-Breast01研究入选LBA，从III期研究层面验证了SHR-A1811的成功。而针对HER2低表达人群，HORIZON-Breast06研究也将在今年ESMO年会上首次亮相（LBA13）。基于SHR-A1811已经取得的成果，请代志军教授分享，您对HORIZON-Breast06研究的结果有着怎样的期待?

  代志军教授：首先，研究结果与药物设计之间是相辅相成的关系，SHR-A1811在临床研究中的良好表现与其药物设计密不可分。在HORIZON-Breast01研究结果中，SHR-A1811二线PFS可达30.6个月，间质性肺病发生率仅2.8%。这提示SHR-A1811是一个高效低毒的药物，也是国产ADC药物中的佼佼者。结合HORIZON-X研究中低表达人群明确的PFS疗效获益，可以预见HORIZON-Breast06研究或可复刻HORIZON-Breast01研究的显著获益，为HER2低表达乳腺癌建立新的治疗基准。

  黄亮教授：HORIZON-X研究确实是一项非常重要的研究，为后续的HORIZON-Breast01研究奠定了基础，现在我们也即将迎来HORIZON-Breast06研究数据，请郑亚兵教授谈谈这项临床研究的出炉将为临床带来哪些改变?

  郑亚兵教授：从诊疗模式演进角度看，对于HER2低表达人群，目前诊疗模式主要根据其亚型，若为HR阳性HER2低表达，治疗可能以内分泌治疗为基石;若为HR阴性HER2低表达，仍基于三阴性乳腺癌的治疗模式进行。

  虽然HER2 ADC已在HR阳性HER2低表达以及HR阴性HER2低表达患者中表现出良好的疗效，但针对此类患者，在ADC药物范围内，可选策略仍然较少，主要为T-DXd。如果即将在今年ESMO年会上公布结果的HORIZON-Breast06研究可取得令人惊艳的阳性结果，那么对于这部分患者而言，其治疗选择将增加一个新型ADC药物。

  同时，从HORIZON-X研究可以看到，在既往中位治疗线数为2线的情况下，SHR-A1811治疗HER2低表达乳腺癌的中位PFS可达到11个月。因此，我非常期待HORIZON-Breast06研究结果的公布，相信该结果也将会改变临床中HER2低表达晚期乳腺癌的治疗模式。

  黄亮教授：今天我们从病理认知出发，拆解了HER2 ADC类药物突破限制的核心机制，也解读了HORIZON-X研究数据，共同展望了HORIZON-Breast06研究的前景和临床价值。我们期待今年ESMO年会上HORIZON-Breast06研究数据的正式公布，也期待中国原研ADC药物可为乳腺癌患者带来更多治疗希望，推动国内乳腺癌精准治疗再上新台阶。