瑞康曲妥珠单抗填补HER2阳性晚期乳腺癌治疗空白，兼顾疗效与用药安全
2026年7月，国际期刊《柳叶刀·肿瘤学》在线发表瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）3期HORIZON-Breast01研究期中分析成果，为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗提供了高级别循证医学证据。该随机对照研究证实，针对经曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗进展的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，瑞康曲妥珠单抗相较于吡咯替尼联合卡培他滨标准二线方案，可显著延长患者无进展生存期、提升肿瘤客观缓解率、延长缓解持续时间，同时呈现出积极的早期总生存期获益趋势。
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%-20%。尽管抗HER2药物不断丰富，患者在曲妥珠单抗和紫杉类治疗后仍可能进展;后续治疗既要追求更高缓解率，也要兼顾缓解持续时间和长期用药安全性。
瑞康曲妥珠单抗正是在这一背景下进入临床开发的。它由靶向HER2的曲妥珠单抗、酶裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康组成，药物抗体比（DAR）约为6。瑞康曲妥珠单抗与HER2结合并被肿瘤细胞内吞后，连接子裂解释放细胞毒载荷，诱导DNA损伤和肿瘤细胞凋亡;具有膜通透性的瑞泽替康还可产生旁观者杀伤效应，为应对肿瘤组织内HER2表达异质性提供潜在机制基础。
全球1期HORIZON-X研究首先显示了瑞康曲妥珠单抗的临床潜力。前不久发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的HORIZON-X研究最终分析数据显示，晚期阶段接受过中位3线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者确认ORR达到78.7%，中位DoR为25.1个月，中位PFS达到25.0个月。这一结果意味着，瑞康曲妥珠单抗具备持久的疾病控制能力。
但作为早期单臂研究，其展现出的治疗潜力仍有待更高等级证据进一步确证。基于此，3期HORIZON-Breast01研究通过随机对照设计，与标准治疗展开头对头比较，进一步验证瑞康曲妥珠单抗能否将早期研究中的积极疗效信号，转化为明确且具有临床意义的获益。
HORIZON-Breast01是一项在中国50家中心开展的开放标签、随机对照3期研究。从入组标准和基线特征来看，HORIZON-Breast01研究人群较好地贴合中国临床实践，重点关注既往接受过抗HER2治疗且疾病负荷较重、治疗需求较为迫切的患者。入组患者年龄18-75岁，均为女性，中位年龄55岁，ECOG体能状态评分为0或1，均为经组织学确诊的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌;患者既往在晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗，或在含抗HER2单抗和紫杉类药物的（新）辅助治疗结束后12个月内出现疾病进展。此外，入组患者还具有高比例内脏转移、高肿瘤负荷的特征。
两组基线均衡:约四分之三为HER2 IHC 3+，近半数为激素受体阳性，晚期阶段既往系统治疗线数中位数均为1，约72%既往使用过帕妥珠单抗。这个研究的主要终点为盲态独立中心评审（BICR）的PFS，次要终点有研究者评估的PFS、OS、ORR、DoR和安全性。
在2022年8月4日至2024年8月9日期间，一共有287例患者按照1∶1随机分组，试验组接受瑞康曲妥珠单抗治疗（n=142），对照组接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗（n=145）。对于这个试验设计，有些人心中可能会有个疑问:对照组为何选择吡咯替尼联合卡培他滨，而不是T-DM1？
对于这个问题，首先需要回到研究设计和启动时的中国治疗环境中判断。正如上文所述，HORIZON-Breast01研究入组时间在2022年8月4日至2024年8月9日之间，根据2022-2024年的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨方案均为I级1A类推荐;T-DM1直到2023年才由1B级推荐调整为1A级推荐，但在2024年又被调整为II级推荐。同样，吡咯替尼联合卡培他滨在《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（CBCS）》中，具有与T-DM1一致的推荐等级，均属于HER2阳性晚期二线标准治疗方案。
综合国内两大权威指南在HORIZON-Breast 01研究入组时期的证据全貌，选择吡咯替尼联合卡培他滨方案作为对照组，是契合当时中国临床实践，并在科学合理性与临床价值上均做到了最优解。
截至2025年6月30日，研究完成阶段性随访，瑞康曲妥珠单抗组中位随访15.0个月，对照组中位随访13.9个月，累计发生124例PFS终点事件。BICR评估结果显示，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS为30.6个月，对照组为8.3个月（HR=0.22，P<0.0001），患者疾病进展或死亡风险大幅下降78%;两组12个月无进展生存率分别为84.7%和35.5%。该结果创下历史性突破，瑞康曲妥珠单抗成为首个实现HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗中位PFS超30个月的药物，刷新该领域全球治疗纪录。
瑞康曲妥珠单抗的突破性疗效，根植于其独特且优化的药物结构设计。疗效方面，瑞康曲妥珠单抗搭载的瑞泽替康，不仅对拓扑异构酶I展现出强效结合亲和力，还具有极强的细胞膜渗透性;这让它不仅能杀死HER2高表达癌细胞，还能通过旁观者效应杀死周围原本不表达或低表达HER2的异质性肿瘤细胞。
此外，瑞康曲妥珠单抗采用的是酶裂解四肽连接子，在进入肿瘤细胞后会被溶酶体蛋白酶裂解，从而确保了血液中的稳定性并限制了系统毒性;研究人员还创造性地在瑞泽替康的羰基α位引入了手性环丙基结构，极大地增加了分子的空间位阻，确保瑞康曲妥珠单抗在血液循环中的稳定性。由于载药不易脱落，药物在到达肿瘤病灶前不易在血液中释放，从而最大程度地规避了因毒素游离引发的脱靶毒性。
2026年3月，瑞康曲妥珠单抗在中国获批首个乳腺癌适应证，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。随后，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌（BC）诊疗指南（2026版）》和《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）&中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2026版）》，都将瑞康曲妥珠单抗纳入到HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗方案中。由研究结果、到监管批准、再到指南推荐，瑞康曲妥珠单抗正在完成从创新分子到临床治疗选择的转化。
依托独特结构与旁观者杀伤机制，瑞康曲妥珠单抗攻克肿瘤HER2表达异质性难题，伴随国内获批上市、2026版CSCO、CBCS指南双双纳入推荐，瑞康曲妥珠单抗完成从实验室创新分子到临床常规用药的落地转化，切实填补HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的临床空白。