从原子到良方：曾运雄教授团队破解钠钙通道“生命开关” 开辟离子通道药物新路径
离子通道，是人体神经信号传递、心肌节律搏动与骨骼肌收缩的微观 “生命开关”。其功能紊乱，是癫痫、慢性疼痛及骨骼肌离子通道病等难治性疾病的核心致病根源。全球范围内，癫痫患者规模约 5000 万，其中约 30% 患者面临耐药困境;慢性疼痛患者超 1.5 亿人，安全无成瘾的非阿片类镇痛药物长期供给不足;数十万骨骼肌离子通道病罕见病患群体，至今缺乏针对性靶向治疗药物。半个世纪以来，由于核心靶点精细结构长期未被解析，离子通道领域精准新药研发始终陷入瓶颈。
近日，曾运雄教授科研团队取得重大原创性突破，依托冷冻电镜技术与 AI 辅助分子模拟体系，成功解析人源 Nav1.4-β1 复合物高分辨率三维结构、4.2 埃分辨率兔源 Cav1.1 蛋白复合物完整结构，并以此为基础研发出全球首个钠钙双通道精准调节剂 NaC-G1 先导化合物。这一成果为国际离子通道药物研发提供了首个结构明确的协同靶点研究范式，标志着我国在离子通道结构药理学领域，实现了从跟随式解析到源头自主定义的实质性跨越。
药物研发的核心逻辑，是依据靶点的原子级三维结构设计匹配的小分子药物。Nav1.4 钠通道与 Cav1.1 钙通道作为调控神经肌肉兴奋传导的关键蛋白，分子构象动态柔性极强，且存在复杂的翻译后修饰，蛋白离体后极易变性聚集。过去数十年间，全球多个顶尖科研团队持续攻关，均难以捕获其稳定的开放、失活状态精细结构，双通道协同调控药物的研发长期处于空白阶段。
蛋白样品制备是结构解析的第一道难关。为获取均一、稳定的通道蛋白，团队反复优化表达纯化体系，不断调整细胞膜蛋白提取条件。在冷冻电镜成像攻坚阶段，团队成员长期驻守低温实验平台，在零下 196 摄氏度液氮环境下反复校准冰层厚度、调整成像参数，历经 87 次成像尝试失败后，最终捕捉到清晰稳定的蛋白衍射信号。
依托高质量结构数据，科研人员在原子层面厘清了两大通道的作用机制：钠通道依靠 DEKA 特征氨基酸序列形成精密的离子筛选阀门，凭借 0.02 纳米的尺寸差异实现钠离子专一性通透;团队同时阐明变构阻塞介导钠通道快速失活的分子机制，完整还原通道开启、传导、关闭、失活的全动态生理过程。在钙通道研究上，4.2 埃的解析精度，让国际学界首次完整观测到 Cav1.1 多亚基的空间排布与交互界面，破解了辅助亚基调控主通道活性的长期科学难题，填补了钙通道基础研究的关键空白。
掌握了靶点的 “结构地图”，理性药物设计便有了坚实支撑。传统离子通道药物多作用于正构活性位点，竞争性结合靶点，极易干扰正常生理功能，带来认知损伤、共济失调、心血管不良反应等副作用。NaC-G1 另辟蹊径，靶向通道远端变构位点，采用非竞争性结合模式，仅对过度兴奋的异常通道进行精准纠偏，不破坏人体正常的神经肌肉传导功能，从作用机制层面大幅降低脱靶毒性，提升用药安全性。
此次突破并非孤立的科研成果，而是团队多年基础研究积淀的延伸。早在 2014 年，该团队就成功解析全球首个人源 GLUT1 葡萄糖转运蛋白高分辨率精细结构，相关成果登上《科学》杂志封面。历时多年搭建的小分子变构激动剂筛选、构效关系优化、成药性评价技术平台，经过实践验证成熟可靠，如今整套研发方法论可无缝迁移至 NaC-G1 项目开发，有效缩短研发周期、降低试错成本。目前团队已搭建起覆盖靶点结构、核心化合物、临床用途的立体化知识产权保护体系，构筑起稳固的技术壁垒，现阶段全球暂无同类双通道靶向药物进入临床试验阶段。
从基础科研走向临床应用，是创新药研发的必经之路。据行业统计，全球离子通道调节剂市场规模预计将从 2025 年的 149.6 亿美元增长至 2034 年的 202.1 亿美元，精准靶向、低毒高效的新型离子通道药物，是行业未来核心发展方向。而相较于市场数据，更迫切的是临床一线的现实需求：耐药性癫痫患者饱受疾病反复发作的困扰;疼痛科医生面对阿片类药物成瘾管控压力，难以给患者提供安全长效的镇痛方案;骨骼肌罕见病患者只能依靠传统老药对症处理，无法从根源上干预疾病进程。
NaC-G1 同步布局癫痫、慢性疼痛、骨骼肌离子通道病三大适应症，实现一药多效，有望减少患者联合用药负担，破解多重临床痛点。当前项目正有序推进先导化合物优化、体内药效学、药代动力学及毒理学等临床前研究工作。依托我国《国民健康 “十五五”规划》对创新药全链条扶持的政策红利，借助药品优先审评、突破性疗法、孤儿药认定等审评加速通道，团队正稳步规划中美双报双批的全球化研发路径，推动本土原创成果走向国际市场。
基础研究的深度，决定医药创新的高度。从 GLUT1 结构解析的七年深耕，到钠钙双通道结构的攻坚克难，曾运雄教授团队数十年扎根结构药理学基础研究，把原子尺度的科学发现，转化为守护患者健康的潜在新药。在我国生物医药产业从仿创并行向源头原创转型的关键时期，这项离子通道领域的原创突破，不仅为全球难治性神经肌肉疾病治疗提供了全新思路，更彰显了中国科研人员深耕基础研究、攻坚临床刚需的责任与担当，为我国建设医药强国注入了源头创新动能。