REIN研究证实逆转TKI耐药：乳腺癌ADC药物艾维达为脑转移患者提供后续治疗选择

  在 HER2 阳性乳腺癌脑转移的治疗历程中，PERMEATE研究无疑是一个重要的里程碑。该研究证实，卡培他滨联合吡咯替尼方案针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者取得了非常理想的中枢神经系统（CNS）客观缓解率，这一方案目前已在临床广泛应用，成为很多医生面对脑转移时的首选之一。

  然而，临床实践的真实世界远比临床试验复杂，当卡培他滨联合吡咯替尼方案失效时，该如何应对？若患者在尚未出现脑转移时就已经对该方案产生耐药性，后续治疗又该如何布局？这些问题并非假设，而是每一位肿瘤科医生在门诊中都会反复遇到的现实困境。吡咯替尼作为不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其耐药机制涉及HER2受体突变、旁路通路激活、肿瘤异质性等多重因素，一旦耐药，继续使用同一类 TKI 往往难以再获理想疗效，临床亟需作用机制不同的后续治疗选择。

  正是在这一背景下，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811，商品名：艾维达 ®）进入了临床视野。作为一款新型 HER2 靶向抗体偶联药物（ADC），瑞康曲妥珠单抗在分子设计上实现了多重创新：它由靶向HER2的曲妥珠单抗、酶裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康组成，药物抗体比（DAR）约为6。瑞康曲妥珠单抗与HER2结合并被肿瘤细胞内吞后，连接子裂解释放细胞毒载荷，诱导DNA损伤和肿瘤细胞凋亡;具有膜通透性的瑞泽替康还可产生旁观者杀伤效应，为应对肿瘤组织内HER2表达异质性提供潜在机制基础。这种机制上的互补性，使得瑞康曲妥珠单抗在吡咯替尼耐药的肿瘤细胞中仍能发挥抗肿瘤活性。

  2025 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的REIN II期研究显示，在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中，69.7%接受过吡咯替尼治疗，瑞康曲妥珠单抗单药治疗的颅内客观缓解率（ORR-IC）仍达到 84.4%，颅内疾病控制率（DCR-IC）高达 97.0%，中位无进展生存期（PFS）为 13.2 个月。该研究结论明确指出，具有克服既往抗HER2治疗耐药的潜力，为吡咯替尼治疗失败后的脑转移患者提供了前瞻性证据。

  今年 3 月份，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局（NMPA）的通知，批准公司自主研发的 HER2 ADC、1 类新药注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811，商品名：艾维达 ®）新增适应症：本品适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的局部晚期或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者，这是继肺癌领域之后，瑞康曲妥珠单抗在乳腺癌领域获批的首个适应症。

  从PERMEATE研究奠定吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌脑转移中的循证基础，到REIN研究进一步显示瑞康曲妥珠单抗在既往充分抗HER2治疗患者中仍具有强劲的颅内抗肿瘤活性，不同机制药物的序贯为脑转移患者提供了更多治疗选择。对于既往接受吡咯替尼治疗后疾病进展、需要后续治疗的患者，并不意味着所有HER2靶向治疗均已失效，瑞康曲妥珠单抗作为作用机制不同的HER2 ADC，可为符合适应证的患者提供具有临床研究证据支持的后续治疗选择。