肝脏安全性表现出色——吴炅教授结合乳腺外科临床实践谈达尔西利
日前，中国原研的CDK4/6抑制剂达尔西利，在大型Ⅲ期DAWNA-A研究阳性结果的支持下，正式获得中国国家药品监督管理局批准，联合内分泌治疗用于HR+/HER2-早期高危乳腺癌辅助治疗。
这项研究扎根中国临床实践，入组规模突破5000例，以完全源自中国本土人群的高级别循证证据，填补了中国原研CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗领域的空白，也为中国患者的个体化精准管理提供了坚实的“中国方案”。值此重要时刻，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授，从乳腺外科临床视角出发，深入剖析达尔西利联合内分泌治疗方案对HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗格局的深远影响，并就未来个体化辅助治疗的演进方向分享真知灼见。
以下为访谈实录：
医脉通：CDK4/6抑制剂联合内分泌（CDK4/6i+ET）用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗，已成为降低术后复发风险的全新策略。基于DAWNA-A研究，达尔西利成功获批早期辅助治疗适应证。从乳腺外科视角来看，您如何评价这一中国原研方案，对优化我国早期乳腺癌辅助治疗格局、提升患者治愈率的临床意义？
吴炅教授：HR+/HER2-早期乳腺癌往往存在两个“高峰”，一是术后约2年内的早期复发高峰，二是术后持续5-20年的远期复发风险。术后辅助治疗的价值，在于抑制微转移灶的增殖与进展，但对于复发高危的患者，强化辅助内分泌治疗的关键在于“关口”前移、平稳度过早期复发高峰，才能助力患者实现更长远的生存获益。目前，临床主要基于肿瘤大小、淋巴结转移数、组织学分级等临床病理特征，区别出高危人群进行强化辅助治疗。近年来，多项研究证实CDK4/6i+ET可有效降低HR+/HER2-早期乳腺癌高危患者的复发风险，开启了乳腺癌辅助内分泌治疗新纪元。
然而，此前获批的CDK4/6i辅助治疗研究入组患者以西方人群为主，中国患者占比有限，而中国乳腺癌患者具有一些独特的特征，如绝经前占比较高。因此，需要提供更多针对中国患者的CDK4/6i辅助治疗方案及证据。此外，CDK4/6i+ET辅助治疗需持续2～3年，除了常见的内分泌治疗不良反应以外，也需关注长期治疗的肝脏毒性，尽可能降低治疗对患者生活质量的影响、保障治疗依从性，而这也是过往相关研究中较为欠缺的方向。
DAWNA-A研究作为聚焦中国HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者开展的大型Ⅲ期研究，入组人群中约60%为绝经前/围绝经期患者，为达尔西利联合内分泌辅助治疗应用奠定了坚实的本土循证基础。数据显示，与内分泌单药治疗相比，达尔西利联合内分泌治疗将3年无浸润性疾病生存（IDFS）率从87.4%提升至90.6%，绝对获益率达3.2%，疾病复发风险显著降低40%（HR=0.60[95% CI：0.49–0.74];P<0.0001），并显著延长了无病生存期（DFS）与无远处转移生存期（DDFS）。由此可见，达尔西利方案强化辅助内分泌治疗可有效降低早期疾病复发风险，并有望转化为远期生存获益。
此外，达尔西利联合治疗安全性良好，其肝脏安全性表现出色，任意级别丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率与对照组相似，≥3级ALT、AST升高发生率不足1%，为CDK4/6抑制剂联合治疗在中国HR+/HER2-早期高危乳腺癌人群中的应用提供“肝脏友好”的治疗选择。
综合来看，达尔西利以高级别循证证据填补了本土原研CDK4/6i辅助治疗的空白，并提供了契合国人需求、兼顾疗效与安全的“中国方案”，这对优化我国早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗体系、推动早期乳腺癌治愈率再上台阶，具有重要意义。
医脉通：CDK4/6i辅助强化治疗正不断向个体化、精准化方向演进。结合DAWNA-A研究数据与临床实践经验，您认为应该优先为哪些人群选择达尔西利联合内分泌治疗作为辅助治疗标准方案？
吴炅教授：在HR+/HER2-早期乳腺癌治疗中，精准选择获益优势人群，是最大化辅助治疗价值的关键环节。从疗效维度出发，DAWNA-A研究纳入了Ⅱ~Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌，同时伴有高危因素（腋窝淋巴结阳性数≥4枚;或者1～3枚阳性淋巴结但合并至少一项高危因素，包括肿瘤大小≥5厘米、组织学分级3级、新辅助治疗后仍有残留浸润癌，或Ki-67≥30%）的患者。亚组分析结果显示，无论绝经状态、临床分期、淋巴结受累情况、既往是否接受过（新）辅助化疗、年龄等，达尔西利联合内分泌治疗均可带来IDFS治疗获益。
DAWNA-A研究样本量大，且完全针对中国人群，入组患者的高危特征非常明确，包括淋巴结转移、高肿瘤负荷、高组织分级和高增殖指数等，并且取得了总体人群和不同亚组的一致获益。因此，对于符合这些高危特征的患者，均可推荐使用达尔西利联合内分泌的强化辅助治疗方案。
从安全性维度来看，DAWNA-A研究中，其不良事件以可管可控的血液学毒性为主，非血液学毒性与安慰剂组相似，且研究中暂未报告腹泻、QT间期延长、间质性肺病等需警惕的不良事件。此前我们牵头发起了一项全国多中心患者使用CDK4/6抑制剂治疗的患者报告结局（PRO）研究显示，在不同CDK4/6抑制剂中，达尔西利的腹泻和肝毒性发生率低，且表现出更佳的患者可感知安全性。临床实践中，疲劳、脱发、潮热、失眠等可感知的不良事件往往是影响患者治疗持续性、患者生活质量的重要原因，达尔西利此类可感知不良事件的发生率较低，这样的安全性特征使得达尔西利方案在提高患者治疗持续性、耐受性方面具有明显优势，可助力患者回归社会和家庭角色，并在持续治疗中获益最大化。
由此可见，无论是降低复发风险的确切获益，还是维持生活质量的安全性优势，中国原研的达尔西利均表现出色。对于负荷DAWNA-A研究入组标准的患者均可选择达尔西利强化辅助内分泌治疗方案。
医脉通：在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗领域，除现有临床病理指标外，还有哪些方式可帮助更精准地筛选CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的优势获益人群？未来在临床实践中，如何将精准诊疗与术后病理评估体系有效衔接，以推动个体化辅助治疗决策的落地？
吴炅教授：强化辅助治疗的重要前提是准确识别出需要强化治疗的高危人群。目前，临床主要依据淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级，以及新辅助治疗后的疗效反应（如达到或未达到pCR）等指标界定高危人群，但这些指标对远期复发风险的预测精度有限，难以充分识别真正需要CDK4/6i辅助治疗的患者。未来，有望通过多维度的精准评估手段，构建更精细化的分层体系。已有研究将循环肿瘤DNA（ctDNA）用于CDK4/6i+ET辅助治疗的动态监测，做为疗效和预后评估。这些新技术的引入有望使强化辅助治疗更加“有的放矢”。
精准评估是为了给患者提供更加个体化的综合治疗决策，而目前临床实践中能够为患者提供的综合治疗手段越来越丰富，需要多学科团队（MDT）协作参与患者的全程管理。乳腺外科医生需与病理科、分子诊断平台及肿瘤内科紧密协作，形成高危人群精准强化治疗、低危人群避免过度治疗的个体化决策模式，助力更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者实现临床治愈。