诺奖得主Levitt与曾运雄教授团队开展跨学科合作 探索生物大分子药物稳定化创新技术路径
诺奖得主Levitt与曾运雄团队开展跨学科合作 探索生物大分子药物稳定化创新技术路径
一款在实验室体系中表现出优异生物活性的天然溶栓酶，在脱离人体37℃生理环境后，约40分钟内活性便出现显著衰减直至基本丧失。这一行业普遍存在的现象，并非单一产品的个案问题，而是长期制约全球生物大分子药物研发、生产与临床转化的共性底层技术瓶颈。
当前，全球生物医药产业正处于从传统经验式研发，向精准化、智能化、标准化研发转型的关键历史阶段。生物大分子药物凭借靶向性明确、作用机制清晰、临床应用价值突出等核心优势，已成为全球创新药物研发、高端医疗技术突破与大健康产业布局的核心赛道。在此产业背景下，2013年诺贝尔化学奖得主、美国斯坦福大学医学院Michael Levitt教授，与新加坡国立大学曾运雄教授团队达成长期深度战略合作，以多尺度计算结构生物学与超分子共晶工程技术深度融合为核心，系统性破解生物大分子稳定性难题，为全球生物医药领域源头创新与产业升级，提供了全新的技术路径与可复制的实践范式。
一、产业发展现状：大分子药物规模稳步增长，核心技术瓶颈亟待突破
近年来，全球生物大分子药物市场始终保持稳健增长态势。根据公开行业统计数据，全球生物大分子药物整体市场规模已突破5000亿美元，年复合增长率稳定维持在8%—10%区间，在心脑血管疾病防治、恶性肿瘤精准治疗、代谢性疾病长期管理、慢性疾病康复干预等多个临床关键领域，发挥着不可替代的医疗与社会价值。
在广阔的产业前景与临床需求之下，生物大分子领域长期存在的底层技术瓶颈，始终未得到系统性、根本性解决。天然来源的蛋白酶、多肽、活性蛋白、功能因子等大分子物质，在脱离人体稳态生理环境后，分子空间构象极易发生不可逆紊乱与改变，进而引发生物活性快速衰减、储存运输条件严苛、制剂化开发难度高、体内半衰期过短等一系列连锁问题，直接限制了相关成果的工业化放大生产、常态化市场流通与规范化临床推广应用。
目前行业内广泛应用的大分子改性与稳定化技术方案，主要包括PEG共价修饰、高分子微囊包埋、低温冷冻干燥等主流技术路线，各类路径在实际应用中均存在难以规避的局限性。其中，共价修饰工艺存在破坏分子原生空间结构、降低天然生物活性、增加潜在免疫原性风险等问题;物理包埋与低温冻干技术存在工艺流程复杂、生产成本居高不下、无法从分子层面解决构象失稳根源等短板。
与此同时，生物大分子领域传统研发模式高度依赖实验试错与经验筛选。单一活性分子的结构优化与稳定性改造，通常需要开展数百组平行对照实验，整体研发周期长达3—5年，最终临床转化成功率不足10%，行业整体研发效率、资源配置效率与成果转化效率，仍存在较大的提升空间。
二、跨学科协同创新：计算科学与实验技术深度融合，构建闭环研发体系
为系统性破解生物大分子药物稳定性不足、研发周期过长、转化效率偏低、产业化难度大四大行业核心痛点，Michael Levitt教授团队与曾运雄教授团队充分发挥各自领域的学术与技术优势，联合搭建跨学科、全链条、闭环式的协同研发体系，将国际前沿多尺度分子模拟技术与成熟可控的超分子共晶转化技术相结合，创新构建“计算前置预测—实验定向验证—数据反哺迭代”的标准化、可复制研发新模式。
Michael Levitt教授是国际多尺度分子模拟领域的开创者与奠基人，2013年凭借“发展复杂化学体系的多尺度模型”这一开创性成果，荣获诺贝尔化学奖。其团队自主搭建的高精度全原子分子动力学模拟框架，能够在原子分辨率水平，对蛋白质折叠规律、酶分子构象动态变化、分子间特异性识别与结合行为进行精准定量模拟与科学预测。
该技术体系的核心产业价值在于，能够在大规模湿实验开展之前，通过计算科学手段完成分子配伍筛选、结合模式预测与稳定性预判，将传统工艺下需要数月才能完成的筛选周期压缩至数小时，从源头减少无效实验投入与研发资源浪费，全面提升大分子药物研发的前瞻性、科学性与精准度。
曾运雄教授团队长期深耕超分子共晶技术、大分子结构改性与产业转化研究，自主研发SCOP-ML超分子共晶智能预测平台，可实现对氢键、π-π堆积作用、范德华力等分子间弱相互作用的精准模拟、定向设计与可控调控。与传统共价修饰技术有着本质区别，该团队采用非共价、可逆、反应条件温和的分子自组装方式，在显著提升目标分子热稳定性、储存稳定性与水溶性的同时，最大程度保留分子天然生物活性，全程不引入外源化学基团，无新增免疫原性安全风险。
截至目前，团队已积累5000余组经核磁共振（NMR）与X射线单晶衍射双重权威验证的高质量分子互作实验数据，建成覆盖分子理性设计、定向共晶合成、多维度结构表征、规模化中试放大的完整产业转化技术体系。
在长期深度合作过程中，双方团队形成了双向赋能、持续迭代、协同升级的闭环研发机制：Levitt团队的计算模型依托高质量实验实测数据，持续完成参数校正、算法优化与泛化能力提升;曾运雄团队的实验转化体系借助高精度模拟预测结果，显著提升分子设计精准度与研发落地效率。经多轮闭环迭代验证，双方计算预测结果与实验实测数据的吻合度，已从初期的60%—70%稳定提升至85%以上，构建形成具备自主知识产权、高壁垒、可规模化的核心创新研发体系。
三、产业实证落地：两大典型分子改性成果，全面验证技术通用性与可靠性
依托成熟的跨学科协同研发体系，双方团队先后完成天然鹰嘴豆纤溶酶、α-酮戊二酸（AKG）两类典型活性分子的稳定化改性与系统验证研究，全部实验数据完整规范、可重复验证、可标准化复刻，为技术的产业化落地与规模化推广奠定了坚实的科学基础。
（一）天然鹰嘴豆纤溶酶改性项目
天然鹰嘴豆纤溶酶具备特异性溶栓、抗炎抗氧化、血管内皮保护等多重临床价值与生物活性，但在37℃体外常规条件下，分子半衰期仅0.6小时，无法满足药物制剂开发、储存运输与临床给药的基本要求，长期停留在基础研究阶段难以实现产业转化。
在联合研发过程中，Levitt团队通过全原子分子动力学模拟与定量计算，精准确定明日叶查尔酮与纤溶酶以1:2化学计量比结合时，可形成空间结构最稳定、活性保留最完整的结合模式。曾运雄团队依据计算结果完成超分子共晶产物的定向制备与结构表征，经检测，实验所得共晶结构与理论计算模型的原子级偏差小于0.3埃，实现了理性设计与实验结果的高度契合。
改性后系统检测数据显示：37℃体外常规条件下，纤溶酶半衰期延长至3.5小时，提升幅度约5.8倍;体外纤维蛋白平板法检测结果表明，产物血栓溶解效率较天然分子提升35%，且分子原生生物活性得到完整保留。与临床一线常用溶栓药物阿替普酶相比，该共晶产物体内半衰期显著延长，在简化临床给药方案、降低出血不良反应风险方面，具备明确的潜在临床优势与应用价值。
（二）α-酮戊二酸（AKG）改性项目
α-酮戊二酸（AKG）是细胞能量代谢、衰老调控通路与线粒体功能维持的关键功能分子，多项国际权威期刊研究证实，其在延缓机体衰老、改善代谢功能、调节细胞稳态等领域具备广泛应用前景。但天然状态下AKG水溶性仅为0.8g/100mL，水溶性不足直接导致口服生物利用度偏低，应用场景与产业化价值受到极大限制。
经超分子共晶技术定向改性后，在室温常压常规条件下，AKG表观水溶性较天然状态提升12倍，分子完整结构经核磁共振与X射线衍射双重验证无破坏、无改变，生物活性稳定可控，为其在精准营养制剂、高端功能性食品、抗衰老健康产品领域的规模化应用，提供了安全、可靠、可工业化的技术支撑。
（三）技术差异化优势与行业定位
与PEG修饰、Fc融合、纳米包埋等全球已商业化的蛋白稳定技术相比，本次合作研发的超分子共晶技术路线具备清晰、不可替代的差异化优势：全程不改变分子一级结构、不引入外源化学基团、无新增免疫原性风险、制备工艺条件温和、高度适配现有工业化生产体系，在产品安全性、工艺适用性、产业化落地性方面，具备显著的综合竞争力。
四、中长期战略布局：建设AI驱动智能设计平台，推动行业研发范式全面升级
基于现有成熟技术体系、标准化研发流程与多项实证成果，双方团队制定清晰的中长期研发与产业规划，拟共建AI驱动生物大分子智能设计平台，推动全球生物大分子药物研发模式，从传统“经验驱动”向“数据驱动、智能驱动、精准驱动”实现根本性转型升级。
该智能平台将以Levitt团队高精度分子模拟算法为核心底层框架，以团队积累的5000余组高质量、经过权威验证的实验数据为模型训练基础，开发具备跨靶点、跨品类、跨应用场景迁移学习能力的智能预测模型，最终实现活性分子快速理性设计、稳定性精准预判、工艺路径自动化优化的全流程智能化研发。
据项目团队科学测算，平台全面建成落地后，有望将行业先导化合物优化周期从18—24个月缩短至8—12个月，实验验证失败率从70%降至40%以下，显著压缩研发时间成本、资金成本与人力成本，致力于打造具备行业公共基础设施价值的开放型技术平台。
目前，双方已共建联合研发实验室，首期36个月合作计划分三阶段稳步落地推进：第一阶段（1—12个月）完成纤溶酶共晶制剂处方优化与规模化工艺放大，正式交付临床前候选制剂;第二阶段（13—24个月）聚焦抗衰老、代谢健康核心领域，完成2—3个创新功能分子的设计、验证与产业化预备;第三阶段（25—36个月）完成AI智能设计平台V1.0版本开发、系统集成与落地调试，形成全行业标准化、可复制、可推广的研发技术体系。
合作双方实行知识产权共同持有、协商确权、价值共享的合作原则，产业化落地采用成熟技术对外授权、高价值管线联合孵化双轨并行模式，全力推动前沿基础科研成果高效、规范、高质量转化。
五、结语
Michael Levitt教授团队与曾运雄教授团队的跨国、跨学科深度合作，始终立足全球生物医药产业共性技术痛点，将诺奖级基础科学理论成果与全链条产业转化能力实现无缝衔接、深度融合，成功开辟了生物大分子药物稳定化改性的全新技术路径。通过计算前置实现精准理性设计、实验定向完成落地转化、数据闭环驱动持续迭代，合作团队成功突破传统技术路线的固有局限，以一系列可验证、可重复、可规模化的实验成果，充分证明了该创新研发模式的科学性、可行性与通用性。
当前，我国正全力推动生物医药产业高质量发展，持续强化源头核心技术创新、深化产学研用深度融合、推进高水平国际科技合作。此次跨国学术与产业合作所探索的创新范式，既实现了基础前沿研究与产业实际应用的无缝对接，也为跨国科技协同创新、高端医药技术自主可控、生物医药产业升级发展提供了可参考、可借鉴的实践范例。
随着协同研发体系的持续完善、AI智能设计平台的落地建设，该项创新技术有望惠及更多活性分子研发与改性项目，为全球创新药物开发、精准营养产业升级、大健康领域高质量发展注入持续动力，助力我国生物医药产业实现更高水平的核心技术突破与产业创新升级。