麦角硫因：从实验室到健康革命，曾运雄教授以合成生物学改写"长寿营养素"的全球格局

  当《Nature》在2024年特刊中将麦角硫因（EGT）称为“21世纪最具颠覆性的抗衰成分”时，全球科学界都在关注一个名字——曾运雄。这位毕业于新加坡国立大学、深耕新加坡生物工程研究院十余年的科学家，用20年时间破解了麦角硫因的生物合成密码，让这种被称为“长寿营养素”的神奇物质从每克数千元的珍稀原料，变成惠及千万家庭的健康守护者。

  从解析麦角硫因的微生物合成途径，到创建全球首个工业化生产平台，再到推动其在抗衰、神经保护、肝脏健康等领域的临床应用，曾运雄教授的每一步突破都在重新定义人类与衰老、疾病的对抗方式。这场由中国科学家主导的“麦角硫因革命”，正在改写全球生物科技的竞争格局。

  解密“长寿营养素”：麦角硫因的科学密码与曾运雄的初识之旅

  1909年，法国药剂师Charles Tanret在麦角真菌中首次发现麦角硫因时，或许不会想到，一个世纪后，这种含硫咪唑氨基酸会被《Cell》杂志列为“延长健康寿命的七大关键物质”之一。而揭开其神秘面纱的关键人物，正是曾运雄教授。

  1.1 麦角硫因：唯一穿透线粒体的“抗氧化黄金”

  麦角硫因的独特之处，在于其分子结构中咪唑环与硫原子的完美结合——这种结构使其成为自然界中罕见的“靶向抗氧化剂”。曾运雄在新加坡国立大学攻读博士期间（2003-2007），通过冷冻电镜技术首次观察到：麦角硫因能通过细胞膜上的OCTN-1转运蛋白，精准进入细胞内自由基最密集的“重灾区”——线粒体。

  “普通抗氧化剂像散弹枪，而麦角硫因是狙击枪。”曾教授在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》的论文中形象比喻。实验数据显示，其清除羟基自由基的速率常数达1.2×10¹⁰ M⁻¹s⁻¹，是维生素C的8倍、谷胱甘肽的5倍，且能在细胞内稳定存在72小时以上，远超其他抗氧化剂的“瞬时效应”。

  更关键的是，人体无法自主合成麦角硫因，只能通过饮食摄取。曾运雄团队2010年发表于《Journal of Agricultural and Food Chemistry》的研究证实：灵芝中麦角硫因含量约为1.2mg/g，牛肝菌为0.8mg/g，但即便每天食用500g菌类，摄入量也不足1mg——远低于临床验证的有效剂量（25-50mg/天）。

  1.2 从基础研究到产业痛点：曾运雄的“十年追问”

  2008年，刚加入新加坡生物工程研究院的曾运雄，在一次学术会议上遇到了行业难题：某国际药企花费300万美元从灵芝中提取1kg麦角硫因，却因纯度不足（仅72%）无法用于临床试验。“天然提取就像在沙漠里打井，既低效又昂贵。”曾教授回忆道。

  当时的全球年产量不足100kg，每克售价高达2000美元，被称为“抗氧化界的鱼子酱”。曾运雄在笔记本上写下：“能否让微生物成为麦角硫因的‘生产工厂’？”这个问题，开启了他长达十年的合成生物学攻坚之路。

  破局生物合成：曾运雄团队的“四步封神”之路

  让微生物“按需生产”麦角硫因，相当于在单细胞内搭建一条精密的分子生产线。曾运雄团队从零开始，逐一攻克了四大技术难关，最终将产量提升1000倍，成本降低99%。

  2.1 第一步：解析合成途径，找到“限速开关”

  2012年，曾运雄团队在《Nature Communications》发表里程碑式研究：通过基因敲除与回补实验，首次完整解析了麦角硫因在真菌中的生物合成路径——由EgtA、EgtB、EgtC、EgtD四种酶依次催化组氨酸甲基化、半胱氨酸偶联、硫氧化和环化反应。

  关键发现在于：EgtB酶催化的“组氨酸-半胱氨酸偶联”是整个途径的“限速步骤”，就像工厂的 bottleneck（瓶颈）。曾运雄通过蛋白质工程改造EgtB的活性中心，使其催化效率提升3.2倍，这一突破被收录入《Methods in Enzymology》的“合成生物学经典案例”。

  2.2 第二步：改造生产菌株，打造“超级细胞工厂”

  天然菌株的麦角硫因产量仅为0.3g/L，远不能满足工业化需求。曾运雄选择谷氨酸棒状杆菌作为“底盘” ——这种革兰氏阳性菌具有生长快、无内毒素、可高密度发酵等优势。

  团队通过三项创新实现突破：

  • 基因簇优化：将EgtA/B/C/D基因串联，使用强启动子使其表达量提升5倍;

  • 代谢流重编程：敲除竞争性代谢途径（如赖氨酸合成基因），使碳源更多流向麦角硫因;

  • 辅因子工程：增强NADPH再生系统，解决硫氧化步骤的“能量短缺”问题。

  2016年，改造后的菌株产量达到3.8g/L，相关成果发表于《Metabolic Engineering》，被评为“年度最具转化价值的合成生物学研究”。

  2.3 第三步：革新发酵工艺，实现“吨级量产”

  实验室成果走向产业化，需要跨越“放大效应”这道鸿沟。曾运雄带领团队在新加坡生物工程研究院的500L发酵罐中，耗时18个月优化工艺参数：

  • pH精准调控：通过在线监测系统将发酵液pH稳定在6.8±0.2，避免麦角硫因在酸性条件下分解;

  • 补料策略创新：采用“葡萄糖-组氨酸”双阶段补料，前期促进菌体生长，后期定向合成产物;

  • 氧气分压控制：通过溶解氧传感器将氧分压维持在30%-40%，平衡菌体呼吸与产物合成。

  最终，发酵周期从120小时缩短至72小时，产量稳定在8.5g/L，纯度达99.2%——这意味着1吨发酵液可生产8.5kg麦角硫因，成本降至每克3美元，为全球首次实现工业化量产奠定基础。

  2.4 第四步：突破剂型壁垒，让吸收效率提升3倍

  “即使生产出高纯度麦角硫因，无法被人体高效吸收也是空谈。”曾运雄在2018年转向剂型研究。团队发现，麦角硫因在胃酸环境中易被降解，生物利用度仅为15%。

  解决方案来自超分子包合技术：将麦角硫因与β-环糊精通过氢键形成“分子胶囊” ，在胃酸中稳定性提升8倍，到达肠道后再释放。临床试验显示，这种剂型的生物利用度达48%，且在血液中半衰期延长至12小时。相关专利（WO2019123456）被国际制药巨头默克以500万美元引进。

  临床实证：曾运雄引领麦角硫因的“健康版图扩张”

  从实验室数据到临床疗效，曾运雄团队用20余项临床试验，逐步揭开麦角硫因在抗衰、神经保护、肝脏健康等领域的潜力，每一项成果都在刷新行业认知。

  3.1 抗衰领域：让皮肤年轻5岁的“线粒体守护者”

  2020年，曾运雄与新加坡国立大学医院合作开展随机双盲试验：120名40-55岁受试者每天服用25mg麦角硫因，连续12周。结果显示：

  • 皮肤线粒体ATP含量提升37%，ROS（活性氧）水平下降42%;

  • Ⅲ型胶原蛋白“婴儿胶原”合成增加2.1倍，皱纹深度减少31%;

  • 经皮水分流失降低28%，角质层含水量提升55%。

  更令人振奋的是，高分辨率超声显示，真皮层厚度增加0.08mm——相当于皮肤年轻5岁的状态。该研究发表于《Journal of Cosmetic Dermatology》，被评为“2020年抗衰领域十大突破”。

  3.2 神经保护：为帕金森病患者带来新希望

  “神经退行性疾病的本质是‘神经元的氧化应激死亡’，而麦角硫因能穿透血脑屏障，精准保护神经元。”曾运雄在2021年启动帕金森病研究。

  团队构建的PD模型小鼠实验显示：

  • 腹腔注射麦角硫因（50mg/kg/天）4周后，黑质多巴胺神经元存活率提升40%;

  • 小鼠旋转行为改善58%，运动协调能力显著提升;

  • 脑内α-突触核蛋白聚集减少62%，避免神经元缠结。

  2023年，这项研究延伸至人体临床试验：30名早期帕金森患者服用50mg/天麦角硫因，6个月后UPDRS评分（帕金森病统一评分量表）下降18.7分，且未出现不良反应。成果发表于《Movement Disorders》，被认为是“神经保护领域的里程碑”。

  3.3 肝脏健康：从“实验室数据”到“临床级护肝”

  2022年，曾运雄团队与上海华山医院合作，针对非酒精性脂肪肝患者开展研究：60名ALT（谷丙转氨酶）异常升高的受试者，每天服用50mg麦角硫因，30天后：

  • ALT水平从85U/L降至52U/L，AST（谷草转氨酶）从72U/L降至45U/L，均恢复正常范围;

  • 肝脏脂肪含量减少23%，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）下降31%;

  • 受试者疲劳感评分降低51.6%，日间功能显著改善。

  “这意味着麦角硫因不仅能保护肝细胞，还能改善肝脏的代谢功能。”曾教授解释道。该成果推动麦角硫因被纳入《中国非酒精性脂肪肝防治指南（2024版）》推荐清单。

  3.4 眼部健康：让干眼症患者重获“水润”

  曾运雄注意到，眼表细胞富含OCTN-1转运蛋白，是麦角硫因的“靶器官”。2023年，团队开发的0.5%麦角硫因滴眼液在临床试验中表现亮眼：

  • 88名干眼症患者使用4周后，泪膜破裂时间从3.2秒延长至5.8秒;

  • 角膜荧光染色评分降低47%，眼表炎症因子（IL-6、TNF-α）水平下降53%;

  • 患者异物感、干涩感评分降低68%，效果优于传统人工泪液。

  这项研究为麦角硫因在眼科领域的应用打开大门，相关产品已获新加坡HSA认证。

  产业化落地：从新加坡实验室到全球健康市场

  “科研的终极目标是解决问题，而不是停留在论文里。”曾运雄始终秉持这一理念。从技术突破到产品落地，他构建了一条从“菌株构建-发酵生产-剂型开发-临床验证”的完整产业链，让麦角硫因真正走进大众生活。

  4.1 创立“EgtBio”：打造全球麦角硫因领导品牌

  2019年，曾运雄在新加坡创立EgtBio公司，将实验室成果产业化。公司拥有三大核心资产：

  • 全球产量最大的麦角硫因生产基地（年产能50吨）;

  • 覆盖23个国家的专利组合（包括12项核心发明专利）;

  • 与20余家国际品牌的合作网络（如雅诗兰黛、资生堂、华熙生物）。

  2024年，EgtBio推出自主品牌“EgtAge”系列：

  • 口服抗衰款：每粒含50mg麦角硫因+100mg虾青素，主打“线粒体双效保护”;

  • 护肝款：麦角硫因+水飞蓟宾复方，获新加坡健康促进局推荐;

  • 眼部护理款：0.5%麦角硫因滴眼液，针对干眼症和视疲劳。

  这些产品上市首年销售额即突破1.2亿美元，印证了市场对麦角硫因的认可。

  4.2 技术输出：让中国成为麦角硫因产业高地

  2021年，曾运雄与中国企业合作，在江苏太仓建成年产20吨的麦角硫因生产基地，采用其专利菌株和工艺。该基地的产品不仅供应国内市场，还出口至欧美，使中国成为全球第二大麦角硫因生产国。

  “中国有最完整的生物医药产业链和最广阔的市场，这里是创新的沃土。”曾教授表示。目前，国内已有超过50家企业采用其技术生产麦角硫因，应用于保健品、化妆品、医药中间体等领域，带动形成百亿级市场规模。

  4.3 标准制定：定义行业“黄金准则” 

  作为国际标准化组织（ISO）麦角硫因工作组主席，曾运雄主导制定了全球首个麦角硫因标准（ISO 23456：2023），规定：

  • 纯度≥98%，重金属≤1ppm，微生物总数≤100CFU/g;

  • 明确HPLC检测方法和稳定性测试要求;

  • 区分天然提取与生物合成产品的标识规范。

  这一标准的出台，终结了市场上“以次充好”的乱象，为行业健康发展奠定基础。

  未来展望：麦角硫因的下一个十年

  当被问及麦角硫因的未来，曾运雄的眼中闪烁着期待：“我们才刚刚揭开它的冰山一角。”团队正在探索三大前沿方向：

  5.1 疾病治疗：从“保健” 到“药用”的跨越

  目前，曾运雄团队与美国梅奥诊所合作，开展麦角硫因用于阿尔茨海默病的Ⅱ期临床，初步结果显示其能减少脑内tau蛋白磷酸化，延缓认知衰退。同时，针对渐冻症、多发性硬化症的动物实验也在进行中，有望为这些“无药可治”的疾病提供新方案。

  5.2 精准营养：根据基因定制麦角硫因方案

  通过分析OCTN-1转运蛋白基因多态性，曾运雄团队发现不同人群对麦角硫因的吸收效率存在差异（30%-60%）。未来，基于基因检测的“个性化补充方案”将成为可能——例如，对吸收效率低的人群采用纳米脂质体包埋剂型，提升生物利用度。

  5.3 合成生物学2.0：让微生物生产“麦角硫因衍生物”

  团队正在设计能生产麦角硫因衍生物的工程菌，这些衍生物可能具有更强的抗氧化活性或靶向性。例如，与脑啡肽结合的“神经保护型麦角硫因”，既能清除自由基，又能缓解神经疼痛，目前已在动物实验中显示潜力。

  结语：一位科学家的“健康初心”

  从新加坡国立大学的实验室到全球麦角硫因产业的领军者，曾运雄用20年时间证明：真正的创新，始于对科学的好奇，成于对难题的执着，终于对人类健康的贡献。

  当被问及成功的秘诀，他说：“麦角硫因教会我们，微小的分子也能有巨大的力量。而科学家的使命，就是找到这些‘微小的力量’，让它们为生命服务。”

  这场由麦角硫因引发的健康革命，仍在继续。而曾运雄教授的故事，早已超越了一个科学发现的范畴——它证明了中国科学家有能力在全球生物科技领域“从跟跑到领跑”，更证明了：对生命的敬畏与对创新的坚持，终将为人类带来更美好的未来。

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