从“无药可医”到“带瘤生存”：这款原创，正在改写肿瘤治疗史

  58岁的胰腺癌患者张先生，至今记得拿到诊断书时的眩晕——医生说，晚期胰腺癌的平均生存期只有6个月，化疗或许能延长一点时间，但副作用可能比癌症本身更难受。如今，15个月过去，他不仅活着，还能每天下楼遛弯、帮老伴择菜，肿瘤标志物从1200U/ml降到了300U/ml。这一切的改变，源于一种名为“ZY-101”的新药。

  这款由曾运雄教授团队研发的γ-分泌酶抑制剂，正以“精准打击、温和抗癌”的独特优势，让无数像张先生这样的晚期肿瘤患者，重新握住了生命的方向盘。

  十年磨一剑：中国科学家找到肿瘤“命门”

  在肿瘤治疗的“军备竞赛”中，靶向药一直被寄予厚望。但传统药物就像“近视的射手”，往往在杀死癌细胞的同时，也会误伤正常细胞。曾运雄教授团队的研究，正是从破解肿瘤“命门”开始，为药物装上了“精准导航系统”。

  1、冷冻电镜下的“分子密码”

  γ-分泌酶，这个藏在细胞膜上的“信号开关”，多年来一直是医学界的难题。它像一把精密的剪刀，通过切割Notch受体释放信号，调控细胞的生长与分化。而在肿瘤细胞中，这个开关被死死“卡住”在打开状态，导致细胞疯狂增殖。

  “要阻止它，就得先看清它。”曾运雄教授带领团队，在零下196℃的冷冻电镜下，连续72小时追踪γ-分泌酶与Notch受体的“亲密接触”。当分辨率3.2Å的三维结构首次出现在屏幕上时，整个实验室沸腾了：PS1亚基上的两个天冬氨酸残基（D257和D385）像两只“小手”，紧紧抓住Notch受体的跨膜区——这就是肿瘤细胞的“命门”。

  这一发现不仅登上《自然·结构与分子生物学》，更让团队意识到：只要设计出能精准堵住这个“命门”的分子，就能切断肿瘤的信号通路，让癌细胞“断粮”。

  2、第三代抑制剂的“智能钥匙”

  药物研发的过程，是一场与分子的“博弈”。团队最初设计的抑制剂虽能阻断γ-分泌酶，却会“误伤”淀粉样前体蛋白（APP），可能引发神经毒性。“就像用锤子砸锁，锁坏了，门也破了。”曾运雄教授这样形容早期的尝试。

  历经432次分子改造，团队终于找到“黄金平衡点”——第三代咪唑苯基衍生物抑制剂。它的分子结构像一把“智能钥匙”：咪唑环与D257形成氢键，苯基疏水基团精准嵌入“命门”，酰胺侧链则巧妙避开APP的结合位点。这种设计让药物对肿瘤通路的选择性达到38倍，相当于“子弹只打靶心，不碰周围平民”。

  “我们在细胞实验中看到，肿瘤细胞像被按下暂停键，而正常细胞该干嘛干嘛。”团队核心成员李博士笑着说，“那一刻，觉得十年的通宵没白熬。”

  双重抗癌力：既斩肿瘤，又清“根须”

  肿瘤治疗的最大难题，莫过于“春风吹又生”。传统化疗能杀死大部分癌细胞，却对肿瘤干细胞束手无策——这些“根须”般的细胞会潜伏在体内，伺机卷土重来。而ZY-101的突破性，正在于它既能“斩草”，更能“除根”。

  1、切断信号通路：让肿瘤“断粮”

  Notch信号通路，就像肿瘤细胞的“营养管”，持续输送增殖信号。在胰腺癌、三阴性乳腺癌等难治性肿瘤中，这条通路的激活率高达83%。ZY-101通过阻断γ-分泌酶的切割作用，直接掐断了这条“营养管”。

  张先生的治疗过程，就是最好的例子。确诊时，他的胰腺癌已转移到肝脏，腹痛让他整夜无法入睡。使用ZY-101治疗1个月后，腹痛减轻;3个月后，CT显示肝转移灶缩小50%;如今15个月过去，肿瘤仍在稳定控制中。“以前吃半碗饭就撑，现在一顿能吃两个馒头，遛弯能走半小时。”张先生的变化，正是药物作用的生动写照。

  实验室数据更具说服力：ZY-101处理后，肿瘤细胞的Notch胞内域(NICD)核内水平下降72%，下游增殖基因Hes1表达降低68%，相当于“断粮”后的癌细胞，再也无法疯狂生长。

  2、清除干细胞：拔掉肿瘤“根须”

  肿瘤干细胞是复发的“元凶”。在三阴性乳腺癌中，这些细胞占比达23%，却能抵抗90%的化疗药物。ZY-101的另一重功效，就是精准识别并清除它们。

  32岁的三阴性乳腺癌患者李女士，曾经历过两次复发。当医生告诉她肿瘤组织中Notch1基因突变，适合ZY-101治疗时，她几乎不抱希望。没想到，治疗6个周期后，她的肺部转移灶消失，至今已无瘤生存11个月。“医生说，我的肿瘤干细胞比例从21%降到了3%，复发风险大大降低。”

  团队通过流式细胞术观察到：ZY-101能下调肿瘤干细胞的SOX2、NANOG等“干性基因”，使它们失去自我更新能力，最终分化、死亡。在动物模型中，联合紫杉醇使用时，肿瘤复发率降低76%，相当于“连根拔起，不留隐患”。

  临床突围：让“绝症”患者看到生机

  Ⅰ期临床试验的数据，往往是新药的“试金石”。2023年启动的ZY-101临床研究，纳入了24例标准治疗失败的晚期肿瘤患者，结果超出所有人预期。

  1、疗效：从“无药可用”到“病情逆转”

  在12例胰腺癌患者中，ZY-101单药治疗的疾病控制率（DCR）达50%，其中2例部分缓解（肿瘤缩小30%以上），6例病情稳定。72岁的周大爷就是其中之一，治疗前已出现黄疸和胸水，预期生存期不足3个月，如今已带瘤生存7个月，生活基本自理。

  三阴性乳腺癌患者的表现同样亮眼。联合紫杉醇治疗的客观缓解率（ORR）达31%，远超传统化疗的14%。“有位患者的肿瘤侵犯了胸壁，疼得整夜睡不着，用药2周后就能平躺了。”负责临床研究的王医生说，“这种改变，以前想都不敢想。”

  2、安全：告别“治疗比病还难受”

  传统化疗的呕吐、脱发、骨髓抑制，让很多患者望而却步。而ZY-101凭借两项创新技术，实现了安全性的跨越式提升：

  • 智能缓释技术：采用可降解纳米载体，使药物在肿瘤部位的释放时间延长至8小时，血药浓度波动减少60%，胃肠道不良反应发生率从62%降至18%;

  • 高选择性设计：38倍的通路选择性避免了对APP的抑制，神经毒性发生率几乎为零。

  “我以前化疗时，掉头发、吐绿水，简直是活受罪。”张先生对比明显，“现在用这个药，除了有点乏力，啥反应没有。”这种安全性的突破，让患者不再为“治疗性损伤”担忧，更能坚持完成疗程。

  幕后故事：那些与分子“较劲”的日夜

  ZY-101的研发，不是一帆风顺的坦途。背后是科研人员十年如一日的坚守，是无数次失败后依然选择相信的执着。

  1、实验室里的“笨功夫”

  药物分子设计的过程，像是在黑暗中搭积木。团队里的药学博士王磊，至今记得第一次合成出咪唑苯基衍生物的那天。凌晨三点，他盯着高效液相色谱仪的图谱，当目标峰清晰出现时，这个一米八的大男人突然蹲在地上哭了——那是他连续48小时没合眼的成果。

  “每个分子都有自己的‘脾气’。”王磊说，“有的结构太僵硬，进不了靶点;有的太活泼，刚结合就跑了。”为了找到“刚刚好”的分子，团队成员轮流通宵守在实验室，记录下上万组数据。有次实验失败，刚结婚的李医生把自己关在办公室，对着满墙的分子模型发呆，直到凌晨五点突然顿悟：“或许我们该给分子加个‘尾巴’，让它更稳定。”这个“尾巴”，就是后来让药物选择性提升38倍的酰胺侧链。

  曾运雄教授的办公室里，有个装满草稿纸的纸箱。上面画满了歪歪扭扭的分子结构，有的被圈起来打了勾，更多的被红笔划掉。“这是我们的‘错题本’。”他笑着说，“科研就是不断试错，重要的是从错误里找到方向。”

  2、临床一线的“双向奔赴”

  新药从实验室走向患者，离不开临床医生的“桥梁作用”。在肿瘤病房里，主任医师陈岚见证了ZY-101的“初显锋芒”。她还记得第一位使用该药的患者——72岁的周大爷，当时已出现胸水，连平躺都困难。

  “家属抱着‘死马当活马医’的心态签了知情同意书。”陈岚回忆道，“没想到用药第10天，周大爷说‘胸口不闷了’，B超显示胸水少了一半。”更让她意外的是安全性：传统化疗会让患者白细胞骤降，而周大爷的血常规几乎正常，还能自己走到护士站换药。

  临床研究中，团队会定期和患者家属沟通。有次座谈会上，一位阿姨拉着曾运雄教授的手说：“我老伴用了药，能吃能睡，这就是最好的结果。”这句话被他记在笔记本上，成为团队前进的动力。“我们不是在做冷冰冰的药物，是在做能给人希望的东西。”

  未来已来：中国原创药的“突围之路”

  ZY-101的意义，不止于一款新药的诞生。它标志着肿瘤治疗从“广谱杀伤”迈向“精准靶向”的新阶段，更验证了中国科研团队在原创药领域的实力。

  1、从“一药治百癌”到“一人一方案”

  曾运雄团队正在开发的“伴随诊断试剂盒”，未来将像“基因身份证”一样，帮患者匹配最适合的药物。“比如检测到Notch1基因突变，用ZY-101效果最好;若同时有PI3K突变，联合用药能提高疗效。”这种“量体裁衣”的治疗方案，将大幅减少无效治疗，让患者少走弯路。

  在实验室里，研究人员正用类器官模型“测试”药物组合。这些用患者肿瘤细胞培养的“微型肿瘤”，能精准模拟体内反应。“以前要在动物身上试半年的方案，现在用类器官2周就能出结果。”李博士说，“这意味着患者能更快用上最有效的治疗。”

  2、让“中国造”走向世界

  过去，肿瘤靶向药市场几乎被进口药垄断，价格高昂让很多患者望而却步。而ZY-101是完全国产的原创药，从靶点发现到分子设计，全程自主研发。“我们不仅要做‘中国造’，更要做‘全球优’。”曾运雄教授说。

  目前，团队已申请国际专利，计划在欧美开展临床试验。“希望有一天，外国患者会说‘这个抗癌药来自中国’。”这种底气，源于对技术的自信——ZY-101的38倍通路选择性，远超同类进口药的12倍，在国际舞台上具备“弯道超车”的潜力。

  尾声：每个生命都值得被温柔以待

  采访结束时，曾运雄教授带大家参观了实验室的“希望墙”。上面贴满了患者的感谢信，有的画着笑脸，有的写着“谢谢你们给我活下去的勇气”。其中一张是张先生的书法：“科技有情，生命无价”。

  从冷冻电镜下的分子构象，到病房里患者的笑容;从科研人员的日夜坚守，到临床医生的细致观察，ZY-101的故事，是科学与人文的相遇。它告诉我们：抗癌不仅需要精准的技术，更需要对生命的敬畏与珍视。

  未来，当ZY-101正式上市，当更多“中国原创”靶向药涌现，或许会发现：癌症不再是让人绝望的名词，而是可以被精准控制的慢性病。而这一切的起点，正是那些在实验室里与分子“对话”的人，和他们心中“让每个生命都被温柔以待”的信念。

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